作为全球唯一获批上市的DR4/DR5激动剂，注射用埃普奈明有何过人之处？带着对中国医药创新的探索欲，记者日前走进武汉海特生物制药股份有限公司（以下简称海特生物）注射用埃普奈明原液生产车间，看到一片繁忙景象，不少工作人员正在调试设备。据介绍，该产品现有产能为35万支/年，供不应求，亟须扩产满足市场需求。
注射用埃普奈明于2023年11月1日获批上市，该药联合沙利度胺和地塞米松用于既往接受过至少2种系统性治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。该药品通过国家医保谈判被纳入2024年国家医保药品目录，实现快速放量。
“注射用埃普奈明从立项到获批历时22年，是全球首个且目前唯一一个获批上市的DR4/ DR5激动剂，可为多发性骨髓瘤患者提供一种新的治疗方案。”海特生物董事长陈亚感慨，这背后是研发人员二十年如一日的艰辛攻坚。创新药研发没有捷径，靠的就是“闯无人区”的勇气和“啃硬骨头”的定力。
勇闯“无人区”
注射用埃普奈明的研发故事要从2001年说起。这一年，北京沙东生物技术有限公司（以下简称北京沙东）成立，并启动基因工程靶向抗肿瘤新药研发项目——注射用重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CPT）项目。
2012年，北京沙东在完成CPT项目的Ⅰ、Ⅱ期临床研究后，获得了Ⅲ期临床研究批件。但历经十余年的研发，北京沙东早已“烧掉”不少钱，难以再支撑起需要花费上亿元的Ⅲ期临床试验。
而在同一时期，位于武汉的海特生物正处于发展快车道，恰好在寻找好的新药研发项目。2014年，海特生物战略投资北京沙东，向北京沙东提供资金支持，用于CPT新药研发。此后，海特生物分步骤、分阶段地增持北京沙东股权，不间断地为项目“输血”。这个濒临夭折的原创新药研发项目得以延续。
“当时我们决定战略投资这个项目，主要是看到临床端有迫切需求。”陈亚说。
公开资料显示，多发性骨髓瘤是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统常见恶性肿瘤之一。而且多发性骨髓瘤难逃复发的魔咒，几乎所有患者都会对目前可用的抗骨髓瘤药物产生抗药性，导致疾病复发。随着复发次数的增多，患者的预后越来越差，治疗越来越困难。
“经历多线治疗后，耐药的患者就陷入了无药可用的困境，迫切需要新机制药物出现。”海特生物副总经理、总工程师汤华东介绍，TRAIL通路是学术界公认的抗肿瘤理想靶点，能特异性诱导肿瘤细胞凋亡，不影响正常细胞。但天然TRAIL分子稳定性差、半衰期短、成药性弱，国际上很多大药企都在这个靶点上折戟，止步于早期临床。而CPT是通过对TRAIL蛋白结构的分析，并借助计算机辅助设计获得的TRAIL的环化变构体。海特生物当时评估后认为CPT新药临床价值很大，便果断接下了北京沙东CPT项目。
“新靶点前人没有做过，必须靠自己去探索，最终成功与否存在极大的变数。但即使是‘无人区’，我们也要去闯一闯，因为一旦做成药就能挽救很多患者的生命。”陈亚说。
啃下“硬骨头”
“全球首创”药物素有“皇冠上的明珠”之称，研发技术门槛高、风险大。其研发之路注定挑战重重。2015年，海特生物成为Ⅲ期临床研究主导方，摆在研发团队面前的第一道关就是大规格制剂的技术攻关。
汤华东回忆，该项目最初的制剂规格是5毫克/瓶，在Ⅰ期安全性剂量爬坡和Ⅱ期有效性剂量爬坡试验完成后，研发团队发现每千克体重10毫克的剂量为较好的临床治疗剂量。
“按照这个剂量给药的话，一位70公斤体重的成年患者，需要给药700毫克。如果是5毫克/瓶制剂的话，就需要一人一次注射140瓶，这根本不现实。”汤华东说，为推进大规模Ⅲ期试验，提高药物规格成了当务之急。
然而，提高药物规格并非易事。“我们既要改进制剂配方，又要提高溶解度，还要保证稳定性。”汤华东介绍，研发团队查遍了全球所有蛋白多肽药物的配方专利，反复试验了上百次，最终成功开发出200毫克/瓶的大规格冻干粉针剂，突破了溶解度和稳定性的难题，为启动大规模临床研究扫清了障碍。
2015年3月4日，首例患者入组，标志着Ⅲ期临床试验正式启动。Ⅲ期临床试验在首都医科大学附属北京朝阳医院等全国36家药物临床试验机构开展，共计完成417例患者研究。
根据海特生物于2020年10月公布的Ⅲ期临床试验总结报告，CPT联合沙利度胺和地塞米松方案治疗复发难治的多发性骨髓瘤，在无进展生存期（PFS）、总体存活时间（OS）、总体反应率（ORR）、临床缓解深度、疾病进展时间（TTP）等主要或关键的疗效终点指标方面均显著优于对照组或有明显的改善趋势。最终，注射用埃普奈明于2023年11月1日获批上市。
新药研发，九死一生。“当年，瞄准DR4/DR5靶点的企业其实很多，但海特生物是第一家研发成功的。”汤华东说，当时研发这个靶点的很多药企都终止了试验，外界也有很多质疑的声音，但海特生物看到临床前和早期临床中的疗效，还是坚持投入十几亿元资金啃下了“硬骨头”。
依然在奔跑
药物上市不是终点。海特生物仍在对注射用埃普奈明开展更大规模的真实世界研究，覆盖更多地区、不同治疗线序的患者，同时探索生物标志物，精准定位获益人群，优化个体化用药方案。
去年12月6日至9日，在美国奥兰多召开的67th ASH（美国血液学年会）期间，注射用埃普奈明相关的多项IIT（研究者发起的临床试验）/真实世界数据中选壁报展示环节。
“真实世界研究数据进一步验证了注射用埃普奈明在更大范围患者中的疗效和安全性，和Ⅲ期临床试验结果高度一致。”汤华东说，接下来，公司还将进一步探索新的联合用药，优化用药方案，努力为多发性骨髓瘤乃至其他肿瘤患者带来新希望。
在汤华东眼中，DR4/DR5靶点价值大、潜力足，对其开发还远未结束。据介绍，现在国内已经有很多新的抗骨髓瘤药物上市，海特生物正探索和不同作用机制药物的联合方案，进一步提高缓解率、延长患者生存期。此外，还会逐步开展软骨肉瘤、实体瘤等其他适应证的临床研究，挖掘这个靶点的更大治疗潜力，让更多肿瘤患者获益。
回看20多年来注射用埃普奈明的接力奔跑之路，陈亚总结了这样三个关键词——坚持、专注、全链条。
他表示，要坚持做原创新药，注射用埃普奈明与既往药物具有完全不同的作用机制，相对于做同质化的me-too药物，还是要啃“硬骨头”，做First-in-Class、Best-in-Class的产品，才能搭建企业的护城河；专注未被满足的临床需求，即使难治性多发性骨髓瘤相对小众，我国年新发病率约为1/10万，但管线立项的核心标准就是以患者需求为导向，致力于为患者提供一个“疗效好、副作用小、负担得起”的新选择；构建全链条的研发能力，从早期靶点发现、临床前研究，到临床试验、产业化生产，建立起完整的自主研发体系。
目前，海特生物正在加码布局创新药。一方面，从其产品管线可以看到，自主研发1类生物新药重组人神经生长因子滴眼液正在按计划推进临床试验；另一方面，合作共建的经开生物医药创新园项目正在如火如荼建设中，未来将加快布局细胞与基因治疗药物研发。
“‘敬畏生命、无畏创新’是企业的宗旨，也是我们做药的初心。”陈亚满怀信心地表示，未来海特生物会持续提高创新能力，做出更多真正惠及百姓的新药好药。
