近日，礼来在欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）大会上公布了其PCSK9体内碱基编辑疗法VERVE-102的最新Ib期中期数据。
结果显示，1.0 mg/kg高剂量组，患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低了62%，且这一降幅可持续长达18个月，显示出一次性治疗持久降低LDL-C的潜力。
该研究名为Heart-2，在35名受试者中，评估了VERVE-102在患有杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）或早发性冠状动脉疾病（CAD）的成年人中的疗效。
中期分析显示，单次给药，VERVE-102在六个剂量队列（0.3–1.0 mg/kg）中可使PCSK9水平呈剂量依赖性降低，平均降低幅度从51%到88%不等，相应的LDL-C降幅为9%至62%。这些减少随着时间的推移而持续，治疗后观察到长达18个月的持久性。
同时，VERVE-102在所有剂量水平下均具有良好的耐受性，未报告与治疗相关的严重不良事件（AE）和剂量限制性毒性，无受试者因不良事件退出。主要不良反应为轻度输液反应与疲劳。
心血管疾病（CVD）是全球主要死亡原因之一，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）重要危险因素。研究表明，降低LDL胆固醇可显著减少心血管事件风险，尤其是对于高危人群。
他汀类药物是降脂治疗的基石，但许多患者即使使用最大耐受剂量仍无法达到指南推荐的LDL胆固醇目标。
PCSK9是心血管领域最成功的遗传学转化靶点之一，目前已有PCSK9单抗、siRNA和口服PCSK9抑制剂相继推动降脂治疗进入高强度、精准靶向阶段。
PCSK9靶点研发概览
图片来源：药智数据-全球药物分析系统
然而，真实世界中降脂治疗长期依从性仍是重大瓶颈。真实世界中12个月内停药比例可达30%-50%，而治疗持续性不足与较差心血管结局相关。
VERVE-102由Verve Therapeutics开发，后被礼来以13亿美元收购。
该药是一种碱基编辑器，包装在含GalNAc的脂质纳米颗粒（LNP）中，以增强肝细胞摄取。其编辑位点位于PCSK9第1内含子5′端剪接位点附近，通过单碱基替换改变剪接，使转录本读入终止密码子，从而阻断PCSK9蛋白表达。
Heart-2研究结果表明，VERVE-102的疗效可与现有PCSK9抑制剂相媲美，但其一次给药、长期作用的策略，有望将心血管疾病的治疗从慢性管理转变为一次性治疗。礼来计划在今年年底前启动VERVE-102的2期临床研究。
参考来源：
1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/lilly-preps-ph-2-launch-after-verve-gene-editor-cuts-cholesterol-par-pcsk9-inhibitors
2.https://mp.weixin.qq.com/s/HzotD9wJw-OHOqwRgRq06Q
3.药智数据-全球药物分析系统
